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中医药是一个复杂系统。该文总结了10年来对中医证候及辨证施治复杂性研究的思路、方法和案例。以病、证、方为出发点，整合复杂科学和系统生物学等研究方法，逐步形成新的中医证候及中药复方疗效评价模式，为发展中医药精准诊疗提供思路与方法。［摘要］证候是中医认识疾病和临床诊疗的核心，辨证施治是中医治疗疾病的基本方法。由于证候具有整体性、非线性、动态性以及“不确定性”或“人为因素”等复杂性特征，使得基于整体论、系统论及控制论的“专家系统”成为中医证候复杂性研究的首要手段。并进一步运用还原论的思维方法进行“自上而下”的系统整合和集成，实现对中医证候复杂系统的控制。同时，利用动态模型探索复杂系统的关键特征，在整体观的指导下实现还原论、整体论和系统论的有机融合。基于上述思路，建立基于症候/证候分析、证素提取、证候辨识与分类以及标志物发现等中医证候的评价方法就成为中医证候复杂性研究的重要途径。此外，基于方证相应的中医用药特点，建立面向中医证候及中药复方疗效评价的新方法也是中医证候复杂性研究的重要内容。中医药的发展是以临床疗效为根本、整体观念为特色的辨证论治诊疗体系，其中的证候是中医药对疾病认识、临床诊疗及疗效评判的核心基础。“病证结合”研究是提高中医药疗效的主要研究模式之一。病证结合即辨病与辨证相结合，是一种在临床诊疗中既重视“病”的诊断，又注重“证”的辨别，做到辨证论治，且与多种治疗措施相结合的临床诊疗体系。采用病证结合的研究思路，使我们既能够从患者特定的临床表现进行证候的宏观把握，也能够从疾病的角度开展证候的微观探索，为引入多学科的方法开展证候的客观化研究提供了可能。然而，中医证候是“内实外虚、动态时空、多维界面”的复杂系统，具有整体性、非线性、动态性和不确定性等特点，需要用复杂系统和系统生物学方法进行研究。现就对疾病辨证施治复杂性研究的思路和方法论述如下，为进一步发展中医药精准诊疗提供参考。
1研究思路
中医证候是指患者症状及体征在疾病发生过程中的动态变化特征，反映了机体在某一阶段的病因、病机及病位等整体状态的表现。“有诸内必形诸外”，证候是疾病内在变化的外在表现，反映了机体的整体状态，具有整体性。由于反映在外的症状和体征随疾病的发生发展不断变化，使得证候具有“不确定性”或“人为因素”的复杂性特征，其中整体性、非线性和动态性是其复杂性的主要表现。为此，我们提出了现阶段中医复杂系统的研究目标、任务、研究途径、方法论和研究方法，并就其系统的“关系”“演化”“涌现”“不确定性”以及“复杂网络”五个中医复杂性研究热点问题进行了讨论，归纳其主要研究思路为以下三个方面。
1.1基于整体论、系统论与控制论的研究思路
面对复杂系统，人脑可以通过有限的理性认知和一些不确定信息“自上而下”地做出相对合理的决策。这种研究思路和方法，被称为“控制”或“专家系统”。随着大数据、人工智能和现代工程技术的快速发展和普及，尤其是高灵敏传感器、穿戴技术以及释药、介入等干预系统的不断完善，集知识获取、模型构建及机制推理于一体的新一代中医智能诊疗“中医专家系统”也指日可期。
1.2基于还原论与系统整合的研究思路
运用还原论认识事物的思维分析方法，阐明系统各个部分的基础，“自下而上”进行系统整合和集成。例如，通过高通量生物检测、信息分析与整合、模型构建、系统仿真以及系统动力学研究等，进行包括表观组、基因组、转录组、蛋白组及代谢组等多组学的数据挖掘及生物机制研究，设计系统生物学研究方案，最终实现对系统的控制，而基于中医证候和生物大数据的“复杂网络”研究已经成为中医复杂系统研究的一个热点。
1.3基于还原论与整体论、系统论相结合的研究思路
探讨系统集成及其动态演变对系统整体性质的影响，研究系统各部分之间的关系对整体性质的影响，寻找复杂系统中敏感的靶点特征，进而探索复杂系统所具备的关键特征，用最简捷的方式揭示或改变系统的状态。在中医复杂性研究中，既要把握好整体性，又要处理好细节，即在整体观的指导下，结合并贯通“向上”和“向下”的两条路径，把还原论方法与整体论、系统论方法结合起来，在整体观下分析和综合，在分析和综合的运动中整体上认识和解决复杂性问题，形成还原论和整体论、系统论有机结合的“融合论”。
2研究方法
中医证候及辨证施治复杂性研究的基本对策是根据不同的复杂性问题，采取相应的研究思路和研究方法。整合复杂性科学和系统生物学等研究方法，从根本上实现研究思路的创新，构建适合中医证候特征的研究方法，是系统研究中医证候复杂性的有效途径。
2.1中医证候的评价方法及模型构建
针对中医证候的复杂性特征及中医临床辨证特点，我们建立了症候/证候分析、证素提取、证候辨识、证候分类和生物标志物发现等方法，并构建了中医证候动态演变模型。
2.1.1症候/证候分析症候是患者症状和体征的统称，是中医临床辨别证候的前提条件，证候是对患者症状和体征的归纳。症候/证候的复杂性体现在其“关系”和“不确定性”等方面。我们前期通过建立或应用中医脉象与症候关联的评价方法、中医症候灰色关联分析方法、中医症候的复杂网络分析方法、基于群组专家知识集成的中医临床症候评价方法以及多属性决策综合评价方法，并利用“熵权”来确定每个评价指标的权重，减少主观因素导致的评价偏离，计算症候间的关联度，或分析复杂网络拓扑结构特性与行为特征之间的关系等，探讨了乙肝临床症候间的关系，研究提示，不同症候之间的“关系”和“不确定性”可以影响证候的形成及其辨识。
中医认为人体是一个以五脏子系统为中心的有机联系的统一体。为此，我们运用灰色系统理论和方法对中医五脏子系统间的关系进行研究。例如，通过采集乙肝患者的症候信息，对其五脏系统的临床行为关联特性进行了综合分析，发现当“肝系统”发生病变时，首先影响“脾系统”的运行，接着影响“肾系统”和“肺系统”，最后才影响“心系统”。此外，我们还建立了信息熵不确定多属性的评价方法和症状与生物指标的相似度分析方法，解决了中医证候特征与季节相关性评价中“特征”权重赋值的复杂性问题，以及中医证候与临床与生物指标的相关性问题。
2.1.2证素提取如何从患者的症候中发现“关键点”，执简驭繁，高效地辨识证候，是中医临床诊断的核心。证候要素即证素，是中医辨证论治过程中所要辨别的本质内容。证素可以从症候发现、患者临床表现中提取。我们建立了基于信息熵、粗糙集以及人工神经网络的证素提取方法，并通过对乙肝和肝硬化中医证素的提取，发现了其证素的分布规律，并应用于中医临床数据挖掘和证候分类。
2.1.3证候辨识证候辨识即辨证，是中医诊疗的基础。为了从临床信息中进行有效的证候辨识，我们建立了粗糙集与支持向量机的中医辨证模型、粗糙集与贝叶斯证候分类评价模型、偏最小二乘法的证候综合判别模型以及软独立建模分类（SIMCA）的证候分类模型，探讨了乙肝和肝硬化的证候辨识问题，其中基于粗糙集与贝叶斯分类算法的肝炎后肝硬化证候分类符合率达83%。
2.1.4证候分类和生物标志物发现证候既然是疾病发展过程中某一阶段有规律的临床表现，就必然有其规律性的物质基础。为了解决证候辨识中缺少定量、可重复的评价标准，以及“人为因素”和“不确定性”等复杂性问题，我们从基因多态性、表观组、转录组、蛋白组、代谢组及细胞因子等角度，以乙肝和肝硬化、大肠癌和肝癌术后患者为研究对象，建立了基于系统生物学及多组学生物学指标的证候分类方法，探索并发现了能够辅助上述疾病证候辨识的潜在分子生物标志物。
接着，我们利用病证结合的方法，通过检测并分析上述病证的转录组、表观组、细胞因子组、蛋白组和代谢组的差异信息，构建基因表达调控、表观调控、细胞因子调控、蛋白相互作用及代谢调控等生物网络，建立了基于特征生物网络的“同病异证”及“异病同证”的判别方法，探讨了乙肝和肝硬化及大肠癌和肝癌术后患者“异病同证”“异病同治”的生物学基础及其潜在标志物。初步揭示中医证候可能是疾病过程中包括基因水平、蛋白水平及代谢水平等层面对生物网络扰动后“失衡”的一种阶段性状态改变，并通过分泌到血液和尿液等的特征性基因/蛋白质/代谢物等反映出来，且可能以组、群或谱的形式表达。
2.1.5证候的动态演变“演变”或称“演化”是指在一定规则下事物的生长、变化或发展的过程，而系统演变则是指系统结构发生了变化，是复杂系统的特征之一。证候动态演变是指在疾病证候的发生发展中，从一个证候演变到另一个证候所涉及的由量变到质变的过程。我们提出应用相似性匹配测度方法进行中医证候动态判别，建立“理想证型”证候判别的相似匹配度计算模型，利用计算获得的证候相似匹配度，构建了证候的分布特征及其动态变化模型，发现肝炎肝硬化患者随着疾病的发展，中医证候出现了明显的虚、实演化特征，为中医证候系统动态变化研究提供了参考。此外，基于高通量的转录组数据，我们还构建了慢性乙肝虚、实证候的分子动态网络，分析了慢性乙肝发展过程中证候由实向虚演变的分子机制。
2.2中药复方疗效评价方法
辨证施治、方证相应是中医用药的主要特点，针对中医临床证候特征以及中药复方多成分、多靶点、多效应的复杂性问题，我们采用相似度计算、贝叶斯模型、药物基因组学、生物信息学、系统生物学、系统药理学和网络药理学等方法，建立了面向临床和实验研究的一系列中医证候及中药复方疗效预测、评价方法。
2.2.1基于药物基因组学的中药复方证候疗效评价方法药物基因组学或遗传药理学是研究遗传变异与药物反应关系的科学，即研究基因的突变或变异对不同个体药物效应反应差异的影响，可以指导合理用药。我们通过筛选药物靶标、药物转运以及药物代谢相关基因的多态性，分析它们与中医证候及相应中药复方疗效的关联，发现了扶正化瘀方对细胞色素P家族1亚家族成员2（CYP1A2）多态性的肝硬化虚证患者明显有效，研究提供了基于病证分子分型的中药复方个体化治疗评价方法。
2.2.2基于相似度分析的中药复方证候疗效评价方法我们进一步拓展了用于评价中医证候演变的相似性匹配测度方法，用于评价扶正化瘀片干预肝炎肝硬化证候动态变化的特征，发现用药组与安慰剂对照组的证候变化存在差异，且肝炎肝硬化的临床症状改善主要体现在复方整体组分共同演化产生的作用。我们的研究为解决中医证候动态演变疗效评价的复杂性问题提供了基于相似度分析的评价方法。
2.2.3中药复方证候疗效预测方法中医证候反映了疾病过程某一阶段的整体病理状态，在临床辨证施治中，中药复方能够治疗不同疾病相同阶段的病理状态，即“异病同治”。然而，哪些现代疾病能够利用中药复方进行“异病同治”尚不清楚。为此，我们构建了贝叶斯分类识别算法的中药疗效预测模型，预测了扶正化瘀方在控制肝硬化患者的病情、降低肝功能量化积分的效果。我们进一步采用高通量基因微阵列的药物相似度比较方法，分析扶正化瘀方治疗气虚血瘀型肝硬化患者外周血白细胞转录组学数据，预测出扶正化瘀方还可以治疗高血脂和高血糖，由此建立了基于生物信息学分析的中药复方疗效预测方法。此外，我们还根据中医用药辨证论治、方证相应的特点，建立了病证结合的乳腺癌实、虚证候实验动物模型及其中药复方证候疗效评价方法。
2.2.4基于系统药理学的中药复方疗效评价方法系统药理学是由系统生物学发展而来，注重从整体的角度深度整合多层次、多组学数据，系统解析药物作用机制、开展药物设计等。为了阐明中药复方辨证施治的疗效及其机制，在经典药理学评价基础上，我们运用高通量的转录组数据，通过构建扶正化瘀方和*芪汤的分子调控网络，发现潜在的疗效评价指标和效应机制，建立了基于转录组学的中药复方疗效评价方法。而且，运用高通量的代谢组数据，从代谢物组的转归、代谢分子的分型和代谢通路的变化等，对扶正化瘀方进行了辨证施治疗效评价和证候疗效机制分析，并建立了基于代谢组学的中药复方证候疗效评价方法。
2.2.5基于网络药理学的中药复方疗效评价方法中药复方是中医临床治疗疾病的主要手段和用药形式，具有多成分、多靶点和多效应的复杂性特点。网络药理学是一门基于系统生物学理论、利用生物网络进行特定信号节点分析及多靶点药物分子设计的新兴学科。网络药理学的发展为阐明中药复方在临床辨证施治中的疗效、安全性评价及效应机制等提供了可行依据。我们通过整合中医药数据库、药物代谢数据库、疾病药物靶标数据库以及病证差异基因/蛋白/代谢物等数据，构建中药成分-靶标网络，中药成分-靶标-通路/疾病网络以及病-证-方/药网络等，建立了基于网络药理学/系统药理学的中药复方疗效评价方法，分析了茵陈蒿汤、一贯煎、扶正化瘀方、六味地*汤、左金丸以及补肾健脾方等中药复方的活性成分、作用靶标、配伍组合、异病同治以及效应机制等，为解决中药复方多成分、多靶点和多效应的复杂性问题提供了依据。
2.2.6中药复方配伍的研究方法中药复方遵循中医“君臣佐使”组方原理和“七情合和”配伍规则发挥其特有的疗效。为了在“君臣佐使”和“七情合和”指导下，建立中药复方配伍的研究方法，使中药及其活性成分组方能够发挥最优的协同作用，实现最小或无不良反应。我们从中药成分、药效活性和药代动力学性质、数理模型、数据挖掘和网络药理学等方面，探讨了近年中药复方配伍的研究方法与进展，并阐述了中药配伍在癌症治疗中的协同作用。此外，我们还建立了基于均匀设计与灰色系统分析的中药成分配伍组方的研究方法，阐述了中药活性成分配伍及其与西药配伍的协同作用及效应机制。建立适合中药复方配伍复杂关系的研究方法，阐明中药复方及其成分/组分配伍的内在规律，进而构建新的现代中药复方，是中药复方配伍研究的重点任务。
3结语
综上所述，我们总结了10年来对中医证候及辨证施治复杂性研究的思路、方法和案例。以病、证、方为出发点，整合复杂科学和系统生物学等研究方法，逐步形成新的中医证候及中药复方疗效评价模式，包括建立了动态网络标志物（DNB）的病证动态演化模型，构建了动态生物网络的证候分类及辨别模式；建立药效学指标群和分子标志物群，利用病证的分子分型特征构建中药个体化疗效评价模式；中药复方多成分、多靶点、多效应和多途径综合作用的解析模式，以及基于中医药信息和生物大数据挖掘的中医药整体评价模式等。同时，在病证结合和生物大数据与中医药信息相结合的基础上，进一步结合人工智能和现代工程技术，为发展中医药精准诊疗提供了思路与方法。中医是一个复杂系统，其临床实践和研究发展仍面临着诸多复杂性问题，亟待我们共同努力开拓思路和创新方法，大力促进中医药的继承和发展。［基金项目］国家自然科学基金重点项目（编号：）；国家自然科学基金面上项目（编号：）编者按：该文刊载于《山东中医药大学学报》年第1期责任编辑：胡春雨
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