来源：药学进展作者：赵志刚
[摘要]随着分子生物学的发展，肿瘤靶向药物逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，越来越多的靶向药物进入临床。肿瘤靶向药物主要分为单克隆抗体以及单或多靶点小分子抑制剂两大类。综述肺癌、乳腺癌及结直肠癌等常见肿瘤中各类靶向药物的分类及其特点，以探讨抗肿瘤药物的研究进展，并比较中国和美国靶向药物的批准情况和适应证差异。
传统的肿瘤治疗包括手术、放射治疗和细胞*性药物治疗，但治疗效果并不尽如人意。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的发展，有观点认为细胞癌变原因之一是细胞信号转导通路的失调，从而导致细胞的无限增殖。这导致了抗肿瘤药物研发理念的转变：抗肿瘤药物研发焦点正在从传统的细胞*性药物转向可对肿瘤细胞内异常信号系统靶点发挥作用的特异性的抗肿瘤药物，即肿瘤靶向药物。年美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准了第1个靶向肿瘤药物利妥昔单抗（Rituxan），肿瘤治疗从此开启了崭新的时代。截至年底，FDA共批准了近80种靶向药物。靶向药物因其针对的靶点在肿瘤细胞上高表达和特异性表达，而在正常组织细胞低表达或不表达，因此相对于传统的细胞*性药物，其不良反应相对较少，抗肿瘤疗效相对较高。本文总结了肿瘤靶向药物的特点及研究进展，比较中国和美国靶向药物的批准情况和适应证差异。
1靶向药物
在细胞分子水平上，以已经明确的致癌位点（该位点是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子或一个基因片段）为靶点来设计相应的药物，药物进入人体后特异地选择致癌位点结合而后发生作用，造成肿瘤细胞的特异性死亡，但不影响肿瘤周围的正常组织细胞，这种药物即为靶向药物。不同于传统抗癌药物——细胞*性药物，分子靶向药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，不仅可发挥更强的抗肿瘤活性，同时还可减少对正常细胞的*副作用。
靶向药物不良反应小、疗效显著，大大改善了患者生存质量，也创造了巨大的市场机会。靶向药物分为抗体药物（大分子）和激酶抑制剂（小分子）。靶向药物的抗肿瘤机制主要表现在2个方面：1）阻止信号分子和受体的结合；2）抑制激酶的催化过程。单抗类就是针对前者，而小分子类作用的即为后者。因此，小分子靶向药均称为激酶抑制剂。从相对分子质量上来说，抗体是一种蛋白质，而小分子药物是一种有机小分子。二者体积和相对分子质量上有差别。有的小分子药物和抗体类药物针对的是同一个靶点，但它们的作用机制不同。比如吉非替尼和爱必妥单抗均是抑制癌细胞的表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）。EGFR与很多受体一样，均是由细胞外和细胞内的两部分组成，中间被一段跨膜蛋白连接起来，细胞外部分是和表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）结合的部位；细胞内是一个激酶，当细胞外部位和EGF结合之后，激酶就进行催化加磷酸反应，激活相应的细胞代谢过程，对于EGFR来说就是刺激细胞分裂。同时小分子靶向药物相对分子质量小，可口服给药，生产成本低廉，但是半衰期短，需每天服用；而大分子药物对肿瘤位点的靶向性强，半衰期长，一般1~4周给药1次。
2针对不同肿瘤的靶向药物分类
2.1肺癌
原发性支气管癌（primarybronchogeniccarcinoma）简称肺癌，是起源自支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。我国年的流行病学调查显示，肺癌已经是发病率最高的癌症且是导致癌症死亡的主要原因，并且由于很多患者确诊时已经是中晚期，导致肺癌预后极差。
靶向药物的出现为肺癌的临床治疗提供了新思路。肺癌的治疗靶点主要有2类：一是EGFR，以吉非替尼、厄洛替尼为代表；另一类是间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK），如克唑替尼、色瑞替尼等。其中艾乐替尼和奥希替尼是年于美国上市的新品种。目前，在我国上市的品种有原研进口的吉非替尼、厄罗替尼和奥希替尼，及我国自主研制的埃克替尼。其中奥希替尼是肺癌靶向的第3代靶向制剂，能透过血-脑脊液屏障，同时也能解决前面几代药物的耐药问题。FDA授予奥希替尼用于一线治疗转移性EFGR突变阳性非小细胞肺癌患者“突破性疗法”称号。肺癌常见靶向药物如表1所示。
2.2乳腺癌
乳腺癌（breastcancer，BC）主要发生自乳腺上皮或导管上皮，北美、北欧属于高发地区，目前其发病率越来越趋于年轻化。我国京津沪及其他沿海城市为乳腺癌高发区，主要发生于女性，男性约占1%。目前，用于乳腺癌分子靶向治疗的药物包括以人表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的拉帕替尼、以雷帕霉素靶蛋白（mTOR）为靶点的依维莫司，以及年上市的全球首个CDK4/6激酶抑制剂帕博西林。前2个药物已在国内进口上市，后者尚未在国内上市。目前，乳腺癌常用靶向药物如表2所示。
2.3结直肠癌
结直肠癌（colorectalcancer）是胃肠道常见的恶性肿瘤，分为结肠癌（coloncancer）和直肠癌（rectalcancer），发病率高；癌变部位包括盲肠、结肠各部、直肠等；多见于中老年人，30~70岁占绝大多数，男性多于女性。治疗结直肠癌的分子靶向药物的靶点比较多，如EGFR、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、KIT基因等，而目前在中国上市的结直肠癌靶向药物只有西妥昔单抗和贝伐珠单抗，西妥昔单抗主要的适应证就是结直肠癌。目前，结直肠癌常用靶向药物如表3所示。
2.4白血病
白血病（leukemia）是造血系统的恶性肿瘤，表现为白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的恶性增生，可能浸润体内各个器官和组织，损伤各个脏器的功能，常有贫血、发热、感染、出血以及肝、脾、淋巴结不同程度肿大等症状和体征。其靶向药物的靶点主要有ABL、CD20（一种B细胞分化抗原）、BCL2。目前在中国上市的药物较少，有伊马替尼、尼洛替尼等。白血病常用靶向药物如表4所示。
2.5淋巴瘤
淋巴瘤（lymphoma）分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴有肝脾肿大、发热、盗汗等，全身各组织器官均可受累。其靶向药物大多以单抗类药物为主，但大部分未在中国上市，依鲁替尼在年8月被国家食品药品监督管理局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA）批准在中国上市，其靶点为Bruton酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）。淋巴瘤常用靶向药物如表5所示。
2.6黑色素瘤
恶性黑色素瘤（malignantmelanoma，MM）是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦可发生在黏膜等部位，是发病率增长最快的肿瘤之一。黑色素瘤的靶向药物不是太多，且大多未在中国上市，其中维罗非尼在年被CFDA批准上市，其靶点为BRAF（v-rafmurinesar