陈勇
医院放疗科
在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者中，表皮生长因子受体(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)突变发生率高，在亚裔患者中可达到30-50%[1]，特别是不吸烟的女性患者，其突变比例高达60%[2]。
传统上对于EGFR突变患者，使用1代或2代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼治疗，中位无进展时间（PFS）在10月左右。随着FLAURA研究的公布，对于EGFR突变患者，一线使用奥希替尼靶向治疗，中位PFS可以延长至18.9月，显著改善患者PFS，目前已成为CSCO指南、NCCN指南等对于EGFR突变患者的一线推荐方案。
本文通过1例奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的老年肺腺癌晚期的临床实践来探讨三代靶向药物的疗效及老年患者治疗的安全性。
病案摘要
患者女性，68岁，否认吸烟史。.08.02因“咳嗽伴气促”就诊。.08.02肺部CT：右肺上叶结节灶，考虑炎性结节可能性大（图1）。右侧胸腔积液。行右侧胸腔闭式置管引流术，胸水找到“腺癌细胞”（图2）。.08.15腰椎MRI：右侧骶骨翼骨质信号异常，骶骨翼转移性肿瘤可能大，诊断为“右上肺腺癌伴右侧胸膜多发转移、骶骨右翼骨转移”。肿瘤标志物：癌胚抗原：32.07ng/ml；糖类抗原CA.9U/ml；细胞角蛋白19片(CYFRA)6.92ng/ml。于.08.15-.10.19行“培美曲塞0.9gd1+顺铂40mgd1-3”化疗4周期。.10.24起针对骶骨右翼骨转移病灶行姑息放疗6MVX线36Gy/12f。.11.04肺平扫CT提示：右上肺肿块稍有缩小。因经济原因，于.11.10、.12.12改“多西他赛针mgd1+顺铂mgd1”化疗2周期。.01.07起针对右肺肿块、胸膜转移病灶放疗，DT60Gy/30Fx。不定期予“唑来膦酸针4mg”静滴抑制骨破坏治疗。.06.17肺平扫CT提示：右上肺癌伴右侧胸膜多发转移。右侧新发少量胸腔积液。.06.19再予“多西他赛针mgd1，顺铂mgd1”化疗1周期。此后患者行中药调理治疗。.11.10患者因胸闷气促进行性加重来我院行肺平扫CT示病灶增多，胸腔积液增多。于.11.27在我院予“右侧胸腔穿刺置管引流术”，并予胸腔灌注“博来霉素30mg”共3次。因患者自觉不能耐受全身化疗，年12月开始不规律口服中药治疗，期间每隔3月左右我院门诊复查胸部CT，自诉病情相对稳定。年10月曾口服“阿帕替尼”近1月，后因血压升高明显，自行停用药物。.03.12患者因“咳嗽加重1月余”再次就诊。查CT提示：右上肺癌伴右侧胸膜、两肺内转移化疗后复查，较前（-10-02）转移灶增多、增大（图3）。给予双侧胸腔置管引流术，“重组人血管内皮抑制素注射液15mgd1-14”抗血管生成治疗。.03.28在B超下行右侧锁骨上肿块穿刺活检术，.04.02病理回示：“右锁骨上肿块穿刺活检”转移性癌，倾向黏液腺癌，免疫组化缺乏特异性。免疫组化：CK7（+），TTF-1（-），Napsin-A（-），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CK20（-），CDX2（-），Ki-67（+约10%）。.05.04EGFR检测结果回示：E20（TM）、E21（LR）突变，5.08开始口服奥希替尼1片每日一次口服靶向治疗。患者口服奥希替尼治疗1个月后，胸闷气促症状明显减轻，可以不吸氧下正常活动，PS评分1分，此后继续口服奥希替尼靶向治疗，并每2月复查肺CT评估。.12复查肺CT提示两肺病灶明显缩小，双侧胸腔积液吸收。
此后患者每日口服奥希替尼靶向治疗，未出现大于3级不良反应。.07.27复查胸部CT示:1、右上肺癌伴右侧胸膜及两肺多发转移治疗后复查，较前病情进展。（图5）头部MRI：脑干、两侧额顶叶、基底节区多发腔隙性脑梗塞（部分为软化灶），对比-07-26片，脑干病灶新发。
图1患者治疗前.08胸部CT
图2患者胸水腺癌细胞
图3患者.03进展时胸部CT
图4患者口服奥希替尼7月时胸部CT
图5患者.07病情进展时胸部CT
讨论
肺癌是对人类健康造成最严重危害的肿瘤，在肺癌的驱动基因中，EGFR是其最常见的驱动基因。在EGFR突变阳性的患者中，一线使用EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等)口服治疗，相比于传统的含铂双药化疗，其客观缓解率及无进展生存期都有了显著提高。大多数患者一线的TKIs的中位PFS大概为10月[3]。而后患者出现耐药，约2/3患者的耐药方式为出现EGFRTM的突变，导致对1，2代TKI类药物耐药[4,5]。EGFRTM突变阳性即EGFR20号外显子第位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代，这种变化导致现有EGFR-TKI对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力增强，从而降低TKI与ATP竞争的能力，从而不能有效阻断信号通路，使得EGFR-TKIs结合酪氨酸激酶的结构域能力降低[6]。奥希替尼为第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可强效通过靶向半胱氨酸-与共价ATP位点相结合。其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(LR，19Del和含有TM的双突变)进行不可逆结合，从而抑制癌细胞的增殖[7]。Ⅲ期AURA3研究结果表明奥希替尼治疗TM阳性晚期NSCLC患者的PFS及ORR均优于顺铂联合培美曲塞化疗方案，并且安全性更优[8]。
FLAURA研究对共计例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者进行随机分组，将奥希替尼与标准一代EGFR-TKI进行疗效比较，结果表明奥希替尼显著延长了PFS（18.9个月vs.10.2个月，HR0.46，95%CI0.37~0.57，P0.），将疾病进展或死亡风险降低了54%[9]。同时奥希替尼显著延长了OS（38.6个月vs.31.8个月，P=0.），疾病死亡风险降低20%。
成为第一个有OS获益的靶向药物。从亚组分析显示，所有亚组PFS和OS获益方向一致，包括有中枢转移的患者。其中在全分析集中，共有5例病例经过组织或者血液检测出EGFRTM突变阳性。而且奥希替尼治疗副反应少[10]，中位暴露时间：奥希替尼vs对照组=20.7个月vs11.5个月，≥3级急性副反应：奥希替尼vs对照组=34%vs45%，其中奥希替尼组最常见的副反应为：腹泻、皮疹、指甲影响、皮肤干燥、甲沟炎等。本文中该患者在口服奥希替尼期间未出现大于3级的不良反应。
所有的靶向药物最终都逃不过耐药进展的结局，本文中的患者最终出现病情进展，肺部病灶明显增大增多。明确奥希替尼耐药机制将为进一步优化EGFR突变型NSCLC一线治疗策略提供更多思路。
对于奥希替尼一线治疗后耐药，目前已知EGFR基因20外显子CS突变是最常见的奥希替尼耐药机制[11]，HER2及MET基因扩增也影响奥希替尼的药效[12]。近期发表的FLAURA研究中疾病进展后的结果表明，一线奥希替尼治疗后并未引发肿瘤生物学行为恶化，并且未发现快速进展病例[13]。
本病例为晚期的伴有EGFR突变阳性的肺腺癌患者，应用三代奥希替尼一线治疗，PFS为26个月，明显高于III期FLAURA研究报道，且未出现严重不良反应，患者耐受较好。但患者最终出现病情进展，奥希替尼耐药，目前还未进行下一步的基因测序明确耐药机制及进一步治疗。后续及时将临床、病理和分子诊断学技术联合起来对患者治疗进行全程管理，为晚期非小细胞肺癌患者的治疗提供有力的保障。
参考文献：
[1]SeoJS,JuYS,LeeWC,etal.Thetranscriptionallandscapeandmutationalprofileoflungadenocarcinoma[J].GenomeRes,,22(11):-.[2]ShiY,AuJS,ThongprasertS,etal.Aprospective,molecularepidemiologystudyofEGFRmutationsinAsianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerofadenocarcinomahistology(PIONEER)[J].JThoracOncol,,9(2):-.[3]LeeDH.TreatmentsforEGFR-mutantnon-smallcelllungcancer(NSCLC):Theroadtoasuccess,pavedwithfailures.PharmacolTher.Jun;:1-21.[4]MetroG,CrinoL.AdvancesonEGFRmutationforlungcancer[J].TranslLungCancerRes,,1(1):5-13.[5]DenisMG,ValleA,TheoleyreS.EGFRTMresistancemutationinnonsmall-celllungcarcinoma[J].ClinChimActa,,(15):81-85.[6]洪群英,白春学.晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体-络氨酸激酶抑制剂靶向治疗进展[J].世界临床药物,,33(4):-.[7]邓翔,杨玉,李凯,等.第三代EGFR-TKI奥希替尼临床研究进展[J].医院药学杂志,,37(24):-.[8]MOKTS，WUYL，AHNMJ，etal.OsimertiniborPlatinum-PemetrexedinEGFRTM-positivelungcancer［J］.NEnglJMed，，（7）：-.[9]SORIAJC，OHEY，VANSTEENKISTEJ，etal.OsimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancednon-small-celllungcancer［J］.NEnglJMed，，（2）：-.[10]Ramalingams.s，JohanVansteenkiste，DavidPlanchardetal.OverallSurvivalwithOsimertinibinUntreated,EGFR-MutatedAdvancedNSCLC［J］.NEnglJMed，;:41-50[11]THRESSKS，PAWELETZCP，FELIPE，etal.AcquiredEGFRCSmutationmediatesresistancetoAZDinnonsmallcelllungcancerharboringEGFRTM［J］.NatMed，，21（6）：-.[12]PLANCHARDD，LORIOTY，ANDRéF，etal.EGFR-independentmechanismsofacquiredresistancetoAZDinEGFRTM-positiveNSCLCpatients［J］.AnnOncol，，26（10）：-.[13]PLANCHARDD，BOYERMJ，LEEJS，etal.Postprogressionout