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-第1期-
“A+T”研究荟萃
主讲人简介
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现显著改善了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，目前一代EGFR-TKI的治疗的PFS通常不足1年。TKI耐药成为一个需要不断探索的长期课题。为了解决这个问题，主要有两个办法：一是克服耐药，二是延缓耐药。克服耐药包括开发抗EGFRTM突变的新药和直接一线使用第三代TKI药物。延缓耐药包括使用联合治疗手段。从前我们常用化疗联合靶向药物来延缓耐药、延长患者生存。抗血管生成药物+TKIs的组合，是延缓耐药的新策略。EGFR阳性肿瘤细胞具有高度抗血管生成的依赖性，抗血管生成药物和EGFR-TKI联合（A+T），使EGFR和VEGF信号通路相互作用，可产生协同抗肿瘤活性。基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达；抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达；同时阻断VEGF/EGFR通路，具有协同抗肿瘤活性。并且临床前研究证实，贝伐珠单抗同步联合EGFR-TKI可更好更持久的延缓疾病进展。
这一疗法的疗效受到肯定，主要是基于以下四项研究：JO、NEJ、CTONG和RELAY。
一、NSCLC一线靶向联合治疗四项临床试验
JO研究
关键词：
①IIIB或IV期非鳞非小细胞肺癌
②EGFR19del或21LR突变
③贝伐珠单抗联合厄洛替尼
④PS评分0-1分
⑤主要研究终点：PFS
共计例患者接受随机化分组，联合治疗组和厄洛替尼组均入组77例患者，联合治疗组有2例患者在接受治疗前撤销知情同意，两组患者基线特点均衡可比。全队列中，分别有85%、68%和52%的患者接受二线、三线及四线治疗，中位随访时间为34.7个月。更新后的PFS在联合治疗组和厄洛替尼组分别为16.4个月和9.8个月，HR=0.52，P=0.。
联合治疗组和厄洛替尼组的中位OS分别为47.0个月和47.4个月，HR=0.81，P=0.，两组5年OS率分别为41%和35%。联合治疗组和厄洛替尼组携带19del的患者中位OS分别为53.2个月和50.3个月，HR=0.79，5年OS率分别为45%和39%；携带21LR突变的患者，两组中位OS分别为43.6个月和42.1个月，HR=0.83，5年OS率分别为37%和32%。
安全性数据与既往报道一致，最常见的全因不良反应在联合治疗组为皮疹99%、腹泻81%、高血压79%、甲沟炎79%；厄洛替尼组分别为皮疹99%、腹泻79%、高血压14%及甲沟炎65%。两组3度及以上高血压发生率分别为61%和12%。
结论：
JO研究提示：与单用厄洛替尼相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS，但未给患者带来OS获益。
NEJ研究
关键词：
①既往未接受过化疗（如果是术前或术后辅助化疗，最后一个疗程至少间隔6个月以上）
②ⅢB～Ⅳ期或复发的非鳞、非小细胞肺癌
③EGFRExon19del或Exon21LR突变，排除TM突变
④至少1个可测量病灶，允许无症状的脑转移
⑤主要终点是PFS，次要终点是OS、肿瘤响应、安全性和生存质量。
研究结果：年6月3日-年8月31日，例患者接受治疗，截至年9月21日的数据显示，联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.，达到研究主要终点。
在有效率方面，联合组相较单药组有所提高，分别为72.3%和66.1%。但是P值未表现出统计学差异。但是在完全缓解率（CR）方面，联合组达到7.1%，明显高于单药组的3.6%，值得期待。联合治疗组和单药组的≥3度AEs发生率分别为56.3%（63/）和37.7%（43/），严重AEs分别为8.0%（9/）和4.4%（5/），没有出现AE所致死亡。联合治疗组的出血、蛋白尿和高血压等不良事件相比单药组明显增高，其他*性在两组间无显著差异。单药组出现5例中低度间质性肺炎，而联合治疗组中并无肺炎发生。
年ASCO年会，摘要号为的研究公布了其最终的OS结果，但仍然重复了II期JO研究的阴性结果。这项研究中，共计例患者接受随机化，联合治疗组和单药治疗组分别入组例和例患者，中位随访时间为39.2个月。后续分别有25.9%和23.2%的患者接受了奥希替尼治疗，联合治疗组和单药治疗组的OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR=1.0,95%CI:0.68-1.49)，两组的PFS2分别为28.6个月和24.3个月，差异同样无统计学意义(HR=0.80;95%CI:0.59-1.10)。OS的亚组分析提示ⅢB期、LR突变和脑转移患者更能从联合治疗中获益，这和以往研究的结果是相符的。综上，EGFR-TKI+抗血管生成药虽然可延长PFS，但却未能转化成长期生存获益。BE组和E组的PFS2（入组时至二线治疗后的中位无进展生存期）无显著统计学差异。与PFS1相比,BE组的PFS2获益更少。在NSCLC人群中，贝伐珠单抗对厄洛替尼没有显示出进一步的OS获益。PFS结果阳性，但是OS没有阳性结果，这与J0研究的结果是一致的。BE联合治疗未改善OS的原因,可能与后线治疗进展后的生存以及二线治疗应用奥希替尼有关。NEJ研究结果显示，相比厄洛替尼单药，贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC能够显著延长患者的PFS，但在PFS2和OS的获益上逐渐减弱，且无统计学差异。
讨论：
样本量根据主要终点计算，OS为次要终点。NEJ研究入组的患者例数只能回答主要终点PFS的差别，而很难揭示次要终点OS的差异。
后续治疗影响因素太多，导致两组OS无差异。两组二线治疗使用奥希替尼的比例类似，有差异的是培美曲塞化疗方案，对总生存期是否有影响？后线寡进展和局部治疗的不均衡？联合血管靶向治疗通过改变肿瘤微环境进而改变肿瘤的生物学行为？
如何看待OS与PFS的关系？在NEJ研究中，中位PFS为16.9个月，中位OS为50.7个月，说明患者在复发之后还生存了很长一段时间，提示患者在进展之后得到了有效治疗，从而延长了OS。
厄洛替尼联合贝伐单抗的不良反应明显高于厄洛替尼单药，贝伐单抗15mg/kg每三周一次的剂量对于亚洲患者是否偏大？
NEJ研究的总生存期数据高于FLAURA研究，这可能和入组患者中术后复发患者比例较高有关。
A+T模式已经创造了迄今为止最好的EGFR突变阳性NSCLC患者OS数据，因此具有非常重大的意义。
CTONG研究
关键词：
①晚期EGFR突变阳性的NSCLC
②贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）VS厄洛替尼单药
③主要研究终点：PFS
其结果在年ESMO大会上公布。A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P0.）。HR值只有0.55，PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P0.），两个结果高度一致。
从研究的各个亚组结果来看，有一些非常有意思的现象，也是研究的亮点所在：
①19缺失和21LR是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21LR患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。
在CTONG研究中，A+T的治疗模式在脑转移的患者中有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21LR亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。
A+T的耐药机制是近几年大家